Mitchell a grandi dans une famille qui avait soif de culture. Sa mère était poète et rédactrice, et son père artiste amateur. Enfant, Mitchell se rendait fréquemment à l'Art Institute of Chicago et au Field Museum avec son père, où ils dessinaient et peignaient des aquarelles. Elle est plus tard sortie diplômée en beaux-arts de School of the Art Institute. Bien que Mitchell ait déménagé à New York après avoir terminé ses études, elle donnera à plusieurs de ses œuvres des titres faisant référence à sa ville natale, et soulignera fréquemment son influence sur sa sensibilité et son travail. Son amour de la poésie et de la peinture française du XIXe siècle, qui est ne lors de ses visites de l'Art Institute of Chicago, n’a cessé d’etre une passion inébranlable tout au long de sa vie.

C’était un espace simple – une grande pièce divisée en deux zones – organisé autour de sa pratique de la peinture. Les fenêtres étaient orientées vers le nord et elle peignait souvent sur de grandes toiles non tendues agrafées au mur. Ayant une vie sociale et professionnelle active, elle tenait à l'intimité de cet atelier et fera plus tard le commentaire suivant: "St. Marks est toujours resté un endroit que personne n'envahissait, à l'exception de George, mon caniche. Personne ne s’y est jamais imposé. C'est toujours quelque chose qui a une importance énorme pour moi."

La première exposition individuelle de Mitchell à New York a eu lieu à la New Gallery en 1952. Peu après, elle a été représentée par la Stable Gallery, où ses œuvres ont été présentées dans des expositions individuelles et collectives jusqu'en 1965. Mitchell a conservé une représentation à New York tout au long de sa carrière (expositions à la Martha Jackson Gallery, à la Xavier Fourcade Gallery et à la Robert Miller Gallery), et y est revenue régulièrement depuis la France à l’occasion d’expositions ou pour rendre visite à ses amis.

Paris

Le premier séjour de Mitchell à Paris, en 1948, a été financé par une bourse de voyage de la School of the Art Institute of Chicago. Au lendemain de la Seconde Guerre mondiale, elle trouve la ville dévastée, mais elle parvient à louer un studio (avec une plomberie et une électricité rudimentaires) rue Galande, dans le cinquième arrondissement. Elle écrit à son petit ami de l'époque, Barney Rosset : "J'ai un atelier – [...] de ma fenêtre, je peux voir Notre Dame – [...] Il a deux énormes fenêtres – lumière du nord – murs blancs, blancs." Le séjour de Mitchell dans cet appartement, bien que productif, fut bref. Le froid humide de l'hiver la rendant malade, elle quitte Paris pour le sud de la France à la fin de l'année 1948.

Mitchell retourne à Paris en 1955 et vit entre Paris et New York jusqu'en 1959. Pendant cette période, elle vit et peint dans huit ateliers parisiens temporaires différents, ce qui représente un véritable défi logistique et pèse lourdement sur son travail.

Vétheuil

Mitchell acquiiert La Tour, sa maison de Vétheuil, en France, en 1967, et s'y installe définitivement à la fin de l'année 1968, après d'importants travaux de rénovation. Nichée à flanc de colline dans cette petite commune située à environ 70 kilomètres au nord-ouest de Paris, la propriété de Mitchell comprend des jardins luxuriants et des arbres fruitiers, ainsi qu'une structure indépendante (ancien pavillon de jeu) au sommet de la colline, qu'elle a convertie en atelier. La maison offre une vue extraordinaire au sud-est – au-delà du potager – sur une église gothique du XIIe siècle, et sur la Seine, les maisons du village de Lavacourt (juste de l'autre côté du fleuve), les lacs environnants et les champs lointains à l'ouest. Mitchell a décrit ce paysage comme sa "Vue de Delft" – une référence ludique à la célèbre toile de Vermeer.

Bien qu'entourées d'un paysage à couper le souffle, les fenêtres de cet atelier, orientées vers l'ouest, étaient recouvertes de toile de jute, et Mitchell travaillait en grande partie la nuit. Elle choisissait de peindre dans ce qu'elle appelait la "lumière électrique", vérifiant ses peintures à la lumière du jour le lendemain.

Vers la fin de sa vie, Mitchell a eu la réflexion suivante : "La solitude que je trouve dans mon atelier est une solitude de plénitude. Je me suffis à moi-même, je suis pleinement là." Mitchell a travaillé dans son atelier de Vétheuil sans interruption de 1968 jusqu'à sa mort en 1992.